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Terapia del diabete e rischio tumorale: focus su Insulina glargine

L’Insulina Glargine ( Lantus ) è un analogo insulinico a lunga durata d’azione. Dal punto di vista strutturale contiene residui di Arginina nelle posizioni B31 e B32, e presenta sostituzione della Glicina in posizione A21.
L’Insulina glargine trova indicazione nel trattamento di adulti, adolescenti, e bambini di età maggiore di 6 anni, affetti da diabete mellito, in cui sia richiesto il trattamento con Insulina.

Nel diabete di tipo 1, l’Insulina glargine è generalmente somministrata 1 volta al giorno alla sera e può essere impiegata per quei pazienti che non possono seguire un regime di somministrazione con due iniezioni di Insulina, o per coloro che, con altri trattamenti insulinici, incorrono in episodi di crisi ipoglicemiche.

Il National Institute for Health and Clinical Excellence ( NICE ) raccomanda l’Insulina NPH ( Insulina protamina neutra di Hagedorn ) come terapia di prima scelta per il trattamento del diabete di tipo 2.
Al diabete di tipo 2 è associato un aumentato rischio di insorgenza di alcuni tumori, tra cui il tumore alla mammella, tumore al colon e al pancreas.
In vitro, questi tumori si sono dimostrati insulino-responsivi, facendo ritenere che l’insulina possa agire come un fattore di crescita tumorale.
Questa ipotesi è stata confermata da numerosi studi che hanno confrontato l'associazione tra terapia antidiabetica e l'indice di mortalità dovuta a tumori nei pazienti con diabete di tipo 2.

Nei pazienti con diabete di tipo 2 trattati con sulfonilurea ed Insulina esogena è stato riscontrato un aumento significativo del rischio di mortalità correlata a tumore, rispetto ai pazienti trattati invece con Metformina.
In uno studio clinico i pazienti trattati con antidiabetici sono stati divisi in quattro gruppi a seconda del tipo di terapia ricevuta: Metformina in monoterapia, sulfonilurea in monoterapia, terapia combinata ( Metformina + sulfonilurea ), o Insulina.
In questi pazienti è stata valutata la progressione del tumore al seno, colon, pancreas e prostata.
Dei quattro gruppi analizzati solo alla Metformina, usata in monoterapia, era associato un minor rischio di insorgenza di tumore, e comunque le terapie combinate con Metformina sono risultate correlate ad un minor rischio di insorgenza di tumore rispetto alla monoterapia con sulfonilurea o con Insulina che, entrambe, aumentano il rischio di tumore del colon retto o del pancreas, mentre sembrano non influenzare il rischio di tumore al seno o alla prostata. Non è chiaro se l'aumento del rischio di insorgenza di tumore sia associato all'effetto deleterio delle solfoniluree o ad un effetto protettivo della Metformina. Si ipotizza quindi che la Metformina può avere un effetto antitumorale, anche se questo effetto deve essere ancora stabilito.
L'effetto antitumorale della Metformina sembra essere legato alla sua capacità di inattivare mTOR, proteina che interviene nella regolazione del ciclo cellulare, nella stimolazione dell'angiogenesi e nella sopravvivenza delle cellule tumorali.
Alla Metformina sembra anche essere associato un effetto antiproliferativo, in cui è interessato l'arresto del ciclo cellulare in fase G0/G1 e una significativa riduzione dei livelli di ciclina D1. Questo effetto antiproliferativo è stato studiato in cellule di tumore prostatico umano.
Un altro meccanismo interessante, legato alle proprietà antitumorali della Metformina, studiato in modelli murini, si basa sul fatto che questo farmaco ipoglicemizzante accresce la memoria immunologica dei linfociti T, che determina una migliore efficacia dei farmaci antitumorali.

Rischio di tumore con Insulina glargine

Studi preclinici - Alcune modificazioni strutturali nella molecola dell'insulina possono aumentare l'effetto trofico, il risultato di tale effetto è stato evidenziato in vitro, in una coltura di cellule epiteliali mammarie umane, e può essere mediato da un legame prolungato al recettore insulinico o all'aumentata reattività crociata con il recettore IGF-1 ( fattore di crescita insulino-simile ).
L'Insulina glargine, al sito di iniezione, è parzialmente degradata in due prodotti attivi: uno privo dei residui di arginina in posizione B31 e B32 e l'altro che in posizione B30 non presenta l'aminoacido treonina. Entrambi i prodotti, mantengono comunque, in posizione A21 la sostituzione di asparagina con glicina.
Questi prodotti sono simili all'insulina umana e hanno un basso potere mitogeno.
Le tre forme di insulina prodotte entrano in circolo e il primo prodotto viene ulteriormente degradato probabilmente ad opera di enzimi carbossipeptidasi.
Si può quindi affermare che l'Insulina glargine si comporta come un profarmaco e può avere meno potere mitogeno, se analizzato in vivo, rispetto ai modelli in vitro. È necessario considerare però che la variabilità individuale gioca un ruolo importante nella degradazione dell'Insulina glargine; in alcuni individui una volta iniettata raggiungerà le cellule in forma inalterata.
Nella valutazione preclinica tutte le insuline sono sottoposte a screening di routine per verificare gli effetti sulla crescita cellulare.
Alcuni studi in vitro, condotti su cellule di tumore del colon retto, della prostata e di adenocarcinoma mammario umano, hanno suggerito che l’Insulina glargine è dotata di un più grande effetto mitogenico rispetto all’Insulina umana o ad altri analoghi dell’Insulina presi in esame nello studio.
In particolare l'Insulina umana non stimola la proliferazione cellulare, rispetto all’Insulina glargine e ad altri analoghi che provocano effetti proliferativi simili all'azione di IGF-1.
Uno studio volto a determinare il potenziale carcinogenetico dell'Insulina glargine e Insulina NPH condotto in modelli murini, non ha ottenuto risultati a favore di questa ipotesi né in ratti, né in topi.
Ad avere alterato l'attendibilità dello studio potrebbe essere stato un alto tasso di mortalità osservato negli animali trattati con Insulina glargine e Insulina NPH, rispetto al controllo. Inoltre le alti dosi di Insulina utilizzate nello studio hanno provocato ripetuti episodi di ipoglicemia che hanno determinato necrosi neuronale del cervello.

Studi epidemiologici - Uno studio osservazionale, condotto da Hemkens, in pazienti diabetici trattati con Insulina umana o con gli analoghi dell'Insulina con l'obiettivo di indagare il rischio di neoplasie maligne e sulla loro mortalità, ha indicato una possibile associazione tra Insulina glargine e incremento del rischio di neoplasia. In particolare, l'incidenza di neoplasia è risultata maggiore nei pazienti trattati con Insulina glargine, rispetto al trattamento con Insulina umana, solo dopo aver ri-analizzato i dati per gli effetti dose-correlati.
Ulteriori studi, condotti da Currie CJ, Colhoun HM, Jonasson JM e SDRN Epidemiology Group pubblicati su Diabetologia nel 2009, hanno valutato il rischio generale di tumore in altri gruppi trattati con Insulina e terapie orali.
I pazienti reclutati in tutti e quattro gli studi hanno presentato una breve durata di esposizione ai farmaci; inoltre il periodo osservazionale era troppo ridotto per poter evidenziare lo sviluppo di tumori farmaco-indotti o farmaco-modificati.
In particolare i risultati dello studio condotto da Currie, hanno indicato che l'Insulina, sia umana che gli analoghi è correlata positivamente con il rischio di neoplasie maligne, con un rischio più elevato per l'Insulina glargine; risultati questi che vengono messi in dubbio dalle differenze notevoli delle caratteristiche di base dei gruppi di trattamento, che rappresentano un fattore confondente per lo studio clinico.
Lo studio di Colhoun condotto su pazienti scozzesi diabetici, ha confrontato il tasso di incidenza del tumore tra i pazienti che vengono trattati con Insulina glargine e quelli che invece non la ricevono.
I risultati dello studio hanno mostrato che nel complesso, all'uso di Insulina glargine non è associato un rischio di tumore.
I risultati dello studio effettuato da Jonasson e colleghi si sono posti l'obiettivo di determinare l’incidenza di tumori in situ, carcinoma mammario, carcinoma gastrointestinale e carcinoma prostatico ed hanno evidenziato, che in Svezia, nel corso del 2006 e del 2007 le donne trattate solo con Insulina glargine hanno mostrato un aumento del tasso di incidenza di tumore al seno, rispetto alle donne trattate invece con diversi tipi di Insulina; tuttavia questo risultato potrebbe essere dovuto ad una fluttuazione casuale.
In conclusione, i risultati di questi studi osservazionali retrospettivi non sono univoci, non confermano e neppure escludono una relazione tra Insulina glargine e tumore. Le conclusioni di un'analisi post-hoc condotta da Rosenstock J e colleghi, pubblicata su Diabetologia nel 2009, sono più rassicuranti.
Questo studio con un periodo di osservazione di 5 anni, ha messo a confronto il rischio di retinopatia diabetica nei pazienti trattati con Insulina glargine o Insulina NPH; obiettivo secondario era il rischio di tumore.
Su un totale di 514 pazienti che hanno ricevuto Insulina glargine, 3 pazienti ( 0,6% ) hanno sviluppato tumore alla mammella, mentre su 503 pazienti trattati con Insulina NPH, 5 ( 1% ) hanno sviluppato lo stesso tipo di tumore. ( Xagena2009 )

Fonte: 1) Drug Safety Update, 2009; 2) Diabetologia, 2009


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